Oprócz wysokiej odporności termicznej, uszczelniacze silikonowe posiadają także wysoką odporność chemiczną na powszechnie stosowane substancje czy preparaty chemiczne, występujące w motoryzacji, przemyśle, budownictwie czy gospodarstwie domowym.

Po utwardzeniu silikony są generalnie chemicznie obojętne. Tylko bardzo niewielka grupa powszechnie stosowanych chemikaliów wchodzi w reakcję z nimi. Są to wysoko stężony kwas siarkowy, kwas fluorowodorowy i sprężona para (w warunkach długotrwałej ekspozycji).

Podobnie jak inne elastomery, kauczuki silikonowe mają tendencję do fizycznej absorpcji tych materiałów. Taka absorpcja może spowodować pęcznienie lub zmiękczenie. W niektórych okolicznościach, pod wpływem kontaktu z danym związkiem chemicznym, wzrost objętościowy uszczelniacza jest pożądany (np. uszczelka silikonowa pod wpływem wycieku substancji chemicznej zaczyna pęcznieć, co zapewnia wyższą szczelność złącza). Zmiana, jakiej ulega uszczelniacz pod wpływem kontaktu z rozpuszczalnikiem jest zwykle natury fizycznej. Po kompletnym odparowaniu rozpuszczalnika, ustaniu kontaktu z danym związkiem chemicznym, uszczelniacz powraca do oryginalnego kształtu i odzyskuje pierwotne właściwości.

Ponadto odporność chemiczna kauczuków silikonowych jest silnie zależna od stężenia oddziaływującego czynnika, temperatury, czasu i częstotliwości ekspozycji.